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原发性肝癌放射治疗进展

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肝癌是一种高发病率、高死亡率的肿瘤。根据美国癌症学会2017年最新发布的数据,肝癌发病率每年增长约3-4%,死亡率每年增长约3%,是男性患者的第五大癌症死因。肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是原发性肝癌的主要病理类型。手术切除是HCC的主要根治性治疗手段,但由于肿瘤分期晚、肝功能差等原因,超过80%的患者无法接受根治性手术。对于无法手术的HCC患者,可选的治疗手段包括放射治疗、肝动脉栓塞化疗(Transarterial chemoembolization,TACE)、射频消融(Radiofrequency ablation,RFA)、全身治疗等。随着现代放疗技术的发展,放射治疗对于HCC患者治疗的安全性和有效性已得到广泛证实。本文将介绍近年来HCC放射治疗的研究进展。


1.直径≥2cm的HCC,体部立体定向放疗可能优于射频消融

体部立体定向放疗(Stereotactic Body Radiotherapy,SBRT)是HCC治疗的研究热点。Wahl等人回顾性分析了SBRT与RFA治疗不可手术HCC疗效,该研究纳入2004年至2012年共224例不能手术且无远处转移的HCC患者,其中63例接受SBRT,161例接受RFA。SBRT的处方剂量为27-60Gy,中位生物有效剂量为100Gy。在基线评价方面,两组的肿瘤数目、大小及位置基本一致,且SBRT组的Child-pugh分级更低(P=0.003)、AFP更高(P=0.04)、更多的病人有肝脏治疗史(P=0.001)。结果显示,SBRT和RFA的1年局控率分别为97.4%和83.8%,2年局控率分别为83.6%和80.2%,1年总生存率分别为74.1%和69.6%,2年总生存率分别为46.3%和52.9%。两组3级以上急性毒副反应的发生率分别为5%和11%。随着肿瘤直径增加,RFA组的局部控制率明显下降(p=0.006),而SBRT组的局部控制率无明显变化(p=0.617)。对于直径<2cm的肿瘤,SBRT与RFA的局部控制率相似(p=0.15),而对于直径≥2cm的肿瘤,SBRT较RFA的局部控制率显著提高(P=0.025)。该研究显示,SBRT和RFA均为不能手术HCC的有效局部治疗手段,但对于直径≥2cm的HCC,SBRT的疗效更佳。

2.切缘安全边界不足的HCC,术后放疗可改善生存

大部分中央型HCC和小部分外周型HCC的肿瘤邻近肝门区血管主干,导致术后切缘安全边界不足1cm,甚至部分手术切缘阳性,严重影响预后。回顾性研究结果初步显示,对于切缘安全边界不足的HCC患者,术后放疗可改善生存。

王维虎等人2015年首次报道了HCC窄切缘术后调强放疗的研究结果。该回顾性研究共纳入181例HCC患者,窄切缘定义为切缘<1cm,宽切缘定义为切缘≥1cm。A组(窄切缘手术联合术后放疗组)33例,B组(单纯窄切缘手术组)83例,C组(宽切缘手术组)65例。术后放疗均采用调强放疗技术,中位放疗剂量为56Gy。结果显示,A组、B组和C组的3年总生存率分别为89.1%、67.7%和86.0%,3年无病生存率分别为64.2%、52.2%和60.1%。在生存方面,窄切缘手术联合术后放疗组的总生存(P=0.957)和无病生存(P=0.972)与宽切缘手术组无明显差异。窄切缘手术联合术后放疗组的总生存(P=0.009)和无病生存(P=0.038)较单纯窄切缘手术组显著提高。在治疗毒性方面,窄切缘手术联合术后放疗组的3级毒性反应发生率为12.1%,并未出现4级及以上毒性反应。该研究显示,对于切缘安全边界不足的HCC患者,术后放疗可改善生存,窄切缘手术联合术后放疗可以达到与宽切缘手术相似的疗效且无严重毒副作用发生


3.中晚期HCC,放疗联合TACE是安全有效的治疗手段

肝动脉栓塞化疗是不能手术的中晚期HCC的有效局部治疗手段。但HCC为肝动脉与门静脉双重血供,TACE治疗后常有门静脉供血部分肿瘤残留。研究证实,TACE联合放疗可提高治疗有效率并延长患者生存。

      2015年JAMA Oncology杂志发表了一项对比TACE联合放疗与单纯TACE治疗的荟萃分析,共纳入25项临床研究(11项为小样本随机对照研究,14项为非随机对照研究),2577例HCC患者。结果显示,在生存方面,放疗联合TACE治疗较单纯TACE治疗明显延长了中位生存(22.7月vs.13.5月,p<0.001)、1年生存(OR=1.36,95%CI 1.19-1.54)、2年生存(OR=1.55,95%CI 1.31-1.85)、3年生存(OR=1.91,95%CI 1.55-2.35)、4年生存(OR=3.01,95%CI 1.38-6.55)和5年生存(OR=3.98,95%CI 1.89-8.51)。在治疗有效率方面,放疗联合TACE治疗的完全缓解率(OR=2.73,95%CI 1.95-3.81)和部分缓解率(OR=1.47 95%CI 1.23-1.75)较单纯TACE治疗明显提高。在治疗毒性方面,放疗联合TACE治疗增加了胃肠道溃疡(OR=12.8,95%CI 1.57-104.33)、谷丙转氨酶升高(OR=2.46,95%CI 1.30-4.65)和胆红素升高(OR=2.16,95%CI 1.05-4.45)的发生率,并不增加恶心呕吐、血小板减低、发热、食管炎及胃十二指肠炎的发生率。亚组分析显示,无论是否合并门脉癌栓,放疗联合TACE治疗的1年、2年、3年生存均显著优于单纯TACE治疗。该研究推荐放疗联合TACE治疗用于合适的不能手术的HCC患者。

4.合并门脉癌栓的HCC,放疗联合TACE是有效的治疗方案

HCC易侵犯肝内门脉系统,合并门脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)的HCC患者预后极差。对于这部分患者,介入治疗、肝动脉灌注化疗、放射治疗、索拉非尼都是可选择的治疗手段,但最佳治疗策略仍存在很大争议。

2017年发表了HCC合并PVTT患者接受放疗联合TACE治疗的荟萃分析结果,共纳入了8项临床研究(其中3项为前瞻性,5项为回顾性),1760例患者。结果显示,放疗联合TACE较单纯TACE治疗显著提高了门脉癌栓的治疗有效率(OR=4.22,95%CI 3.07-5.80,P<0.001),但不影响肝脏原发病灶的治疗有效率(OR=1.37,95%CI 0.67-2.79,P=0.390)。在生存方面,放疗联合TACE治疗的中位生存时间为7.5-13.0月,联合治疗较单纯TACE治疗显著延长了总生存(HR=0.69,95%CI 0.57-0.83,P=0.001)。在治疗毒性方面,联合治疗显著增加了3-4级白细胞降低(P<0.001)和血小板减低(P=0.041)的发生率,而恶心、腹痛、乏力的发生率无明显差异。该研究显示,放疗联合TACE治疗提高了PVTT治疗有效率和患者总生存,虽然增加了治疗毒性但多在可控范围内。


目前的研究证据显示,放疗在HCC治疗中的重要性愈发显著。无论是早期还是晚期HCC,放疗都是安全有效的治疗手段,但目前还需要前瞻性研究结果进一步证实。

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